Com oito anos de idade, Epitácio já havia perdido o pai e a mãe. Por conta disso foi deixado aos cuidados do tio, que era desembargador. Adquiriu, em agosto de 1874, uma bolsa de estudos para cursar o “Ginásio Pernambucano”. Matriculou-se em 1882 na Faculdade de Direito de Recife e trabalhou como professor para custear os estudos. Formou-se quatro anos depois e passou a atuar como advogado. Casou pela primeira vez em junho de 1894, com Franciscana Justiniana das Chagas, que faleceu um ano depois. Viúvo, casou com Maria da Conceição Manso Sayão em 1898, com quem teve três filhas.

    

Em 1889, após ter atuado como promotor em Pernambuco, Epitácio assumiu a Secretaria de Governo da Paraíba.  Sua carreira política começou quando foi eleito deputado constituinte em 1890. Foi também deputado federal entre 1891 e 1893. Entre 1898 e 1901, assumiu como ministro da Justiça e Negócios Interiores do governo Campos Sales, tendo se tornado procurador da república em 1902, cargo que manteve até 1905. Atuou também como ministro do Supremo Tribunal Federal entre 1902 e 1912. No mesmo ano foi eleito senador pela Paraíba (cujo mandato foi até 1919) e cumpriu a importante função de chefe da delegação brasileira nos acordos que levaram ao Tratado de Versalhes, em 1919.

 

Após a morte de Rodrigues Alves foi indicado para a presidência pelas elites paulistas e mineiras. Venceu as eleições convocadas pelo interino (e vice-presidente em sua candidatura) Delfim Moreira contra o adversário Rui Barbosa, tendo assumido a função no dia 28 de julho de 1919. Como presidente, focou-se na política de valorização do café, principal produto brasileiro de exportação e que na época sofria com a baixa dos preços internacionais.  Encarou o crescente movimento grevista de São Paulo, tendo ordenado o fechamento da redação do jornal A Plebe e a expulsão de seus redatores. Lançou, em 1919, um programa de combate à seca no nordeste.

Em 1920, pediu que os restos mortais do imperador Pedro II e da imperatriz Teresa Cristina fossem transferidos para o Brasil e promoveu a criação da primeira Universidade brasileira, a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Em 1922, sob seu governo, ocorreu em São Paulo a semana de arte moderna, que iria transformar o panorama cultural da época.

    

No final de seu mandato, as oligarquias regionais estavam tencionadas pelas disputas eleitorais pela presidência. Enquanto Epitácio, ao lado das elites paulistas e mineiras, indicavam como candidato o mineiro Artur Bernardes, as oligarquias fluminenses, gaúchas e pernambucanas, num movimento denominado “Reação Republicana”, lançaram como candidato Nilo Peçanha. Com a publicação das “cartas falsas” de Artur Bernardes, nas quais este supostamente ofenderia o exército e suas lideranças militares, houve agitação nos quartéis e o clube militar pediu a renúncia de Bernardes à candidatura. Epitácio Pessoa, contudo, puniu os militares, mandou fechar o clube militar e ordenou a prisão do ex-presidente Hermes da Fonseca. Como consequência, foi deflagrada a revolta dos 18 do forte de Copacabana. A revolta foi reprimida por Pessoa e dezenas de militares insurretos foram mortos pelas tropas legalistas.

    

Epitácio deixou a presidência em 1922. Em 1924, participou para o Tribunal Internacional de Haia, onde atuou como juiz. No mesmo ano, foi eleito senador, mas perdeu o mandato por ocasião da revolução de trinta. No ano seguinte presidiu os trabalhos da comissão permanente de codificação do direito internacional público. Viajou várias vezes para a Europa, e em 1936 foi escolhido pelo presidente Hoover para representar os Estados Unidos na Comissão Permanente de Arbitramento entre estadunidenses e britânicos. Escreveu um livro intitulado “Pela Verdade”, no qual defendia sua administração perante os críticos. Faleceu com diagnostico de mal de Parkinson.